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醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)檢測(cè)解決方案思路
更新時(shí)間:2022-08-30 點(diǎn)擊次數(shù):1560

行業(yè)背景:

為確保醫(yī)療器械的質(zhì)量以及臨床醫(yī)療使用的安全、有效,必須對(duì)其生產(chǎn)過程中涉及到的非活性材料進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià),以用于生產(chǎn)工藝過程的監(jiān)控及最終產(chǎn)品的放行。因此,生物相容性評(píng)價(jià)是生物材料研究中始終貫穿的主題,也是相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)必須關(guān)注的問題。對(duì)于已設(shè)計(jì)定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品,若其預(yù)期與人體直接或間接接觸,則在其進(jìn)行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)之前,需對(duì)其進(jìn)行充分、完整的生物相容性評(píng)價(jià)。終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成,如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等,甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質(zhì)(可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息),在此基礎(chǔ)上還可對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行材料表征和可瀝濾物分析以進(jìn)一步驗(yàn)證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對(duì)產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評(píng)價(jià)才更加可靠。


現(xiàn)有的醫(yī)療器械安全有效性評(píng)價(jià)是基于 GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)要求,標(biāo)準(zhǔn)中有些方法主要參考藥包材等檢驗(yàn)方法,但由于醫(yī)療器械的材料、預(yù)期用途、使用方法等與藥包材有很大區(qū)別,加上醫(yī)療器械本身的多樣性,現(xiàn)有生物相容性項(xiàng)目是否足夠與完善就成為醫(yī)療器械生物相容性領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)。生物學(xué)試驗(yàn)中樣品的制備條件作為生物學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ),直接影響著試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和有效性,更應(yīng)受到足夠的重視。


生物相容性作為生物材料研究中始終貫穿的主題,其并沒有一個(gè)固定化的概念。一般是指材料與宿主之間的相容性,包括組織相容性和血液相容性。通常意義上,生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)等反應(yīng),也就是說材料植入人體后與人體的相容程度。


按ISO會(huì)議的解釋"生物相容性是指生命體組織對(duì)非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能。近年來,生物相容性的概念發(fā)生了較大的變化,其對(duì)象不僅為非活性材料,而且也涉及活性材料如組織工程。

生物材料對(duì)于宿主來說是一種外源性物質(zhì),不管是外科手術(shù)植入的器械,還是用于再生醫(yī)學(xué)的構(gòu)成物、藥物或基因送遞的載體、輔助診斷或成像的介質(zhì)。無論想達(dá)到什么目的,這些生物材料都不應(yīng)該在宿主或患者體內(nèi)產(chǎn)生明顯的臨床不良反應(yīng),因此要對(duì)生物材料進(jìn)行生物安全性評(píng)價(jià)。


1 、醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性檢測(cè)的意義:

隨著生物醫(yī)學(xué)工程的發(fā)展,醫(yī)療器械行業(yè)也在飛速地進(jìn)步。許多新型的生物材料不斷涌現(xiàn)并不斷被應(yīng)用于醫(yī)療器械的研發(fā)與應(yīng)用中。


一方面各種三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成成分越來越復(fù)雜,特別是人體直接接觸的外部接入器械及植入器械結(jié)構(gòu)復(fù)雜、材質(zhì)多樣;另一方面目前越來越多的一次性無菌醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床,在應(yīng)用前必須是無菌包裝,稍有不慎就容易造成細(xì)菌內(nèi)毒素及其他形式的污染,因而這類產(chǎn)品的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)越來越高。為了保證產(chǎn)品的安全有效,一種新的生物材料在進(jìn)入臨床之前必須進(jìn)行生物相容性的評(píng)價(jià),這就對(duì)生物材料的生物相容性評(píng)價(jià)提出了更高的要求。


2、生物相容性評(píng)價(jià)路徑:

生物相容性評(píng)價(jià)有兩種路徑:整體評(píng)價(jià)路徑和終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑(如圖1 所示)。


2.jpg

圖1. 生物相容性評(píng)價(jià)路徑


2.1 整體評(píng)價(jià)路徑:

此種評(píng)價(jià)路徑不需要選擇評(píng)價(jià)終點(diǎn),因?yàn)槭菍?duì)器械進(jìn)行整體生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,但前提是所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品存在可比器械??杀绕餍禐橐言诰硟?nèi)上市的器械或生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈完整的器械,一般為本企業(yè)器械才具有可比性??杀绕餍等绻c待評(píng)價(jià)器械在任何可能與生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的方面(如材料配方和來源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、初包裝材料,以及與人體的接觸等)均相同,則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同的結(jié)論。若有任何細(xì)微差別,可針對(duì)差別進(jìn)行相關(guān)的對(duì)比分析并補(bǔ)充評(píng)價(jià),以支持相關(guān)差異帶來的額外生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。例如,其中某一種原材料的來源不同,可根據(jù)其接觸途徑等,在必要時(shí)開展適度的化學(xué)表征對(duì)其進(jìn)行對(duì)比分析,證明是否產(chǎn)生額外的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械,則生物相容性評(píng)價(jià)完成;若可比器械未在境內(nèi)上市,則需針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)確認(rèn)可比器械的生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈?zhǔn)欠裢暾?,不完整的補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。


2.2 終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

如果所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品不存在可比器械,則需要步入終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑,即針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般可參照GB18666.1(ISO 10993-1)中的評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣圖,根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時(shí)間確定需要評(píng)價(jià)的終點(diǎn),如細(xì)胞毒性等,但有些特殊的器械有特定的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求,可按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。終點(diǎn)確定后,不同的終點(diǎn)可以選擇不同的評(píng)價(jià)方式。有三種評(píng)價(jià)方式可供選擇,即材料表征- 毒理學(xué)評(píng)價(jià),標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)和動(dòng)物研究/臨床數(shù)據(jù)。

材料表征- 毒理學(xué)評(píng)價(jià):即參照GB/T 16886.18(ISO10993-18)進(jìn)行材料化學(xué)表征,參照GB/T 16886.17(ISO10993-17)進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。此種方式一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn),如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí),可以考慮采用材料表征- 毒理學(xué)評(píng)價(jià)的方式作為補(bǔ)充,但這種方式一般不用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點(diǎn)。毒理學(xué)閾值(TTC)評(píng)價(jià)方法也屬于此種方式。此種方式除了用于部分終點(diǎn)的評(píng)價(jià),還用于醫(yī)療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評(píng)價(jià),如有機(jī)溶劑、交聯(lián)劑殘留量,也可用于評(píng)估當(dāng)器械的原材料或加工助劑的來源或技術(shù)條件、產(chǎn)品某種次要成分、生產(chǎn)工藝或滅菌參數(shù)、初包裝材料等發(fā)生改變時(shí)是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn),以及新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受。


標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn):采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗(yàn)材料。無法直接試驗(yàn)的,通常用其浸提液進(jìn)行試驗(yàn)。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系,在標(biāo)準(zhǔn)的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件,以獲得更大的安全系數(shù),如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強(qiáng)的浸提介質(zhì)、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長(zhǎng)的浸提時(shí)間等,但有時(shí)兩種浸提條件之間相比并不存在絕對(duì)的嚴(yán)苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。對(duì)于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)。需要確認(rèn)生物學(xué)試驗(yàn)的樣品能夠代表最差狀態(tài),如貨架儲(chǔ)存時(shí)間的考慮。對(duì)于觀察局部反應(yīng)的試驗(yàn)如植入試驗(yàn)、刺激試驗(yàn)等,樣品制備時(shí)還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。為便于結(jié)果的分析,生物學(xué)試驗(yàn)還需考慮是否設(shè)置對(duì)照,如陰性對(duì)照、陽性對(duì)照等。需注意的是,對(duì)于藥械組合產(chǎn)品,生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)受到干擾,需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)然,試驗(yàn)的質(zhì)量控制也是非常重要的方面。


動(dòng)物研究/ 臨床數(shù)據(jù):一般所說的動(dòng)物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動(dòng)物實(shí)驗(yàn),主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其并不能充分識(shí)別生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn),但在一些特殊情形中也可以起到補(bǔ)充生物相容性評(píng)價(jià)的作用。例如,當(dāng)血栓形成試驗(yàn)中出現(xiàn)血栓評(píng)級(jí)較高的情況,可結(jié)合動(dòng)物研究中的血栓形成數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。還有對(duì)于帶有藥物涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管評(píng)價(jià)藥物的亞慢性毒性時(shí)也可結(jié)合動(dòng)物研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察。但是,如果用動(dòng)物研究方式代替部分生物學(xué)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性,則需考慮動(dòng)物研究是否符合GB/T 16886(ISO 10993)系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)、觀察時(shí)間點(diǎn)、動(dòng)物數(shù)量、樣品數(shù)量等具體要求。臨床數(shù)據(jù)雖然是zui接近醫(yī)療器械真實(shí)應(yīng)用安全性、有效性的數(shù)據(jù),但由于其樣本量、觀測(cè)方式、其他因素干擾等條件所限,對(duì)于生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別可能并不是很敏感,因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性評(píng)價(jià),但可作為產(chǎn)品生物相容性評(píng)價(jià)的有益補(bǔ)充,例如,對(duì)于某些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性評(píng)估具有重要參考意義。


以上三種評(píng)價(jià)方式可以互相補(bǔ)充,對(duì)生物相容性評(píng)價(jià)提供完整證據(jù)鏈。如果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù),需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問題。以上兩條路徑也可結(jié)合起來,如部分終點(diǎn)采用可比器械數(shù)據(jù),部分終點(diǎn)采用待評(píng)價(jià)器械數(shù)據(jù)。


2.3生物相容性評(píng)價(jià)結(jié)果的接受準(zhǔn)則

生物相容性評(píng)價(jià)的結(jié)果并不能單獨(dú)依據(jù)生物學(xué)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對(duì)終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析進(jìn)而判斷的,因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項(xiàng)非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注意的是,并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的,或是不期望的,有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物,結(jié)合特定的物理作用(如生物力學(xué)作用)來激發(fā)宿主做出的適當(dāng)應(yīng)答。


3、生物相容性評(píng)價(jià)兩大原則:

3.1 生物安全性原則:安全、科學(xué)、有效

目的在于消除生物材料對(duì)人體器官的破壞性,比如細(xì)胞毒性和致癌性。另外,生物材料對(duì)于宿主是異物,在體內(nèi)必定會(huì)產(chǎn)生某種應(yīng)答或出現(xiàn)排異現(xiàn)象。生物材料如果要成功,至少要使發(fā)生的反應(yīng)被宿主接受,不產(chǎn)生有害作用。


3.2 生物功能性原則:相容、安全、有效

生物功能性是指其在特殊應(yīng)用中“能夠激發(fā)宿主恰當(dāng)?shù)貞?yīng)答"的能力。隨著對(duì)生物材料生物相容性的深入研究,人們發(fā)現(xiàn)不僅要對(duì)生物材料的毒副作用要進(jìn)行評(píng)價(jià),還要進(jìn)一步評(píng)價(jià)生物材料對(duì)生物功能的影響。


4、生物相容性評(píng)價(jià)之生物學(xué)反應(yīng):

4.1 血液反應(yīng):血小板血栓、凝血系統(tǒng)激活、纖溶系統(tǒng)激活、溶血反應(yīng)、白細(xì)胞反應(yīng)、細(xì)胞因子反應(yīng)、蛋白黏附。

4.2 免疫反應(yīng):補(bǔ)體系統(tǒng)激活、體液免疫反應(yīng)、細(xì)胞免疫反應(yīng)。

4.3 組織反應(yīng):炎癥反應(yīng)、細(xì)胞黏附、細(xì)胞增殖、形成囊膜、細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

4.4 材料反應(yīng)

(1)物理性質(zhì)變化

引起生物醫(yī)用材料變化的因素:1)生理活動(dòng)中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng);2)細(xì)胞黏附吞噬作用。

(2)化學(xué)性質(zhì)變化

引起生物體反應(yīng)的因素:1)材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì);2)材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體;3)材料及制品在滅菌過程中吸附了化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物;4)材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度;5)材料的酸堿度。


5、生物相容性的分類:

5.1 血液相容性:材料用于心血管系統(tǒng)與血液直接接觸,主要考察與血液的相互作用。

血液相容性要求:抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白細(xì)胞減少性、抗補(bǔ)體系統(tǒng)抗進(jìn)性、抗血漿蛋白吸附性、抗細(xì)胞因子吸附性。

5.2 組織相容性(一般生物相容性):材料與心血管系統(tǒng)外的組織和器官接觸,主要考察與組織的相互作用。

組織相容性要求:細(xì)胞黏附性、無抑制細(xì)胞生長(zhǎng)性、細(xì)胞激活性、抗細(xì)胞原生質(zhì)變化性、抗炎癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性。


6、生物相容性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):

6.1 醫(yī)療器械ISO中生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)

(1)明確了醫(yī)療裝置的分類,將接觸部位分為表面接觸、體外與體內(nèi)接觸、體內(nèi)植入三大類;

(2)在接觸時(shí)間上將小于24h的接觸列為一時(shí)接觸,短、中期接觸時(shí)間大于24h至30天,30天以上為長(zhǎng)期接觸;

(3)生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)分為基本評(píng)價(jià)試驗(yàn)和補(bǔ)充評(píng)價(jià)試驗(yàn)兩大類。亞慢性、亞急性毒性試驗(yàn)列入了基本評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目中,取消了熱原試驗(yàn)項(xiàng)目;在補(bǔ)充評(píng)價(jià)試驗(yàn)中增加了生殖與發(fā)育毒性和生物降解試驗(yàn)兩個(gè)項(xiàng)目。

6.2 中國(guó)生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的不同

(1)將熱原試驗(yàn)列為基本評(píng)價(jià)的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn);

(2)將溶血試驗(yàn)列為一項(xiàng)生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn);

(3)將亞急性(亞慢性)毒性試驗(yàn)列入補(bǔ)充評(píng)價(jià)部分。


7、生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)特點(diǎn):

(1)大部分體內(nèi)、外生物學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)樣品用材料浸提液,用121℃生理鹽水60min浸提進(jìn)行試驗(yàn);

(2)直接用材料和醫(yī)療器械植入體內(nèi),與組織、血液或體表組織、血液接觸進(jìn)行試驗(yàn);

(3)大部分的體內(nèi)試驗(yàn)是通過外科無菌手術(shù)操作方式進(jìn)行的;

(4)進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng),觀察樣品的細(xì)胞毒性,測(cè)定浸提液或材料對(duì)細(xì)胞溶解(細(xì)胞死亡)、抑制生長(zhǎng)的毒性作用;

(5)致癌試驗(yàn)是用不同形狀、大小、表面狀態(tài)的材料植入體內(nèi)某一部位,觀察動(dòng)物整個(gè)壽命期材料和醫(yī)療器械對(duì)體內(nèi)潛在的致癌作用;

(6)血液相容性試驗(yàn)是通過材料和醫(yī)療器械直接接觸血液,首先觀察對(duì)血小板激活、血栓形成的凝血作用,其次觀察血漿蛋白、血液有形成分和補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子的作用;

(7)植入試驗(yàn)是將生物材料和醫(yī)療器械埋入動(dòng)物體內(nèi)某些部位,觀察埋入不同時(shí)間材料對(duì)局部的組織病理學(xué)的改變;

(8)降解試驗(yàn)是采用各種體內(nèi)外方法,測(cè)定材料和醫(yī)療器械的降解程度、力學(xué)強(qiáng)度的變化,了解降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝過程,評(píng)價(jià)材料對(duì)機(jī)體的有害作用。


8、生物相容性評(píng)價(jià)的試驗(yàn)項(xiàng)目:

生物相容性評(píng)價(jià)可按醫(yī)療器械接觸人體的部位(如皮膚、黏膜、組織、血液等)、方式(直接、間接接觸或植入)、時(shí)間(短時(shí)、長(zhǎng)期和持久)和用途分類,一般所評(píng)價(jià)的生物相容性試驗(yàn)項(xiàng)目如下。

8.1 細(xì)胞毒性試驗(yàn)

本法是將細(xì)胞與醫(yī)療器械材料直接接觸,或?qū)⒉牧辖鲆杭拥絾螌优囵B(yǎng)的細(xì)胞上,觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細(xì)胞溶解、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制等毒性影響作用。

8.2刺激與遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗(yàn)

本試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)從醫(yī)療器械中釋放出的化學(xué)物質(zhì)可能引起的接觸性危害,包括導(dǎo)致的對(duì)皮膚與黏膜的刺激、口眼刺激,及遲發(fā)型接觸超敏反應(yīng)。試驗(yàn)動(dòng)物常用兔、豚鼠、金地黃鼠。

8.3全身毒性試驗(yàn)

用材料或其浸提液,通過單一途徑或多種途徑(靜脈、腹腔)用動(dòng)物模型做試驗(yàn)。試驗(yàn)動(dòng)物常用小鼠。

8.4亞慢性毒性(亞急性毒性)

通過多種途徑,在不到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命10%的時(shí)間內(nèi)(例如,大鼠最多到90天),測(cè)定材料的有害作用。試驗(yàn)動(dòng)物常用兔、大鼠。

8.5遺傳毒性試驗(yàn)

該試驗(yàn)包括細(xì)菌性基因突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物基因畸變?cè)囼?yàn)和哺乳動(dòng)物基因突變?cè)囼?yàn)。

用哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物細(xì)胞、細(xì)菌、酵母菌或真菌測(cè)定材料、器械或浸提液是否能引起基因突變、染色體結(jié)構(gòu)畸變以及其他DNA或基因變化。

8.6植入試驗(yàn)

將材料植入動(dòng)物的合適部位(如肌肉或骨),觀察一個(gè)周期后,評(píng)價(jià)材料對(duì)活體組織的局部毒性作用。試驗(yàn)動(dòng)物常用兔、大鼠。

8.7血液相容性試驗(yàn)

血液相容性是通過材料與血液接觸(體內(nèi)或半體內(nèi)),評(píng)價(jià)其對(duì)血栓形成、血漿蛋白、血液有形成分和補(bǔ)體系統(tǒng)的作用。

8.8慢性毒性試驗(yàn)

通過多種途徑,在不少于試驗(yàn)動(dòng)物大部分壽命期內(nèi)(例如,大鼠通常為6個(gè)月),一次或多次接觸醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液的作用。試驗(yàn)動(dòng)物常用大鼠。

8.9致癌性試驗(yàn)

由單一途徑或多種途徑,在試驗(yàn)動(dòng)物整個(gè)壽命期,測(cè)定醫(yī)療器械潛在的致癌作用。

8.10生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)

評(píng)價(jià)醫(yī)療器械或其浸提液對(duì)生殖功能、胚胎發(fā)育(致畸性),以及對(duì)胎兒和嬰兒早期發(fā)育的潛在影響。

8.11生物降解試驗(yàn)

該試驗(yàn)針對(duì)可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物的醫(yī)用材料,如聚合物、陶瓷、金屬和合金等,判定其潛在的降解產(chǎn)物。

8.12毒代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)

采用生理藥代動(dòng)力學(xué)模型來評(píng)價(jià)某種已知具有毒性或其毒性是未知的化學(xué)物的吸收、分布、代謝和排泄的試驗(yàn)。參見GB/T16886.16標(biāo)準(zhǔn)方法。

8.13免疫毒性試驗(yàn)

要根據(jù)器械材料的化學(xué)性質(zhì)、免疫毒理學(xué)作用的原始數(shù)據(jù),或在化學(xué)物的潛在免疫原性是未知的情況下應(yīng)考慮免疫毒性試驗(yàn)。

8.14  EO殘留量

常由解析不*,或材料吸附等原因造成。參照ISO10993、GB/T16886有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)方法。

9、生物相容性評(píng)價(jià)的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

在此匯總了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局目前現(xiàn)行或者即將實(shí)施的生物相容性系類標(biāo)準(zhǔn)。

9.1. 國(guó)標(biāo)GB/T 16886生物相容性試驗(yàn)系類標(biāo)準(zhǔn):

版本

標(biāo)準(zhǔn)名稱

實(shí)施日期

實(shí)施狀態(tài)

采標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)

GB/T 16886.1-2011

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)

2011-12-1

現(xiàn)行

ISO   10993-1:2009

GB/T 16886.2-2011

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2部分:動(dòng)物福利要求

2012-5-1

現(xiàn)行

ISO   10993-2:2006

GB/T 16886.3-2008

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分:遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)

2008-9-1

現(xiàn)行

ISO   10993-3:2003

GB/T 16886.4-2003

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第4部分:與血液相互作用試驗(yàn)選擇

2003-8-1

現(xiàn)行

ISO   10993-4:2002

GB/T 16886.5-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分:體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO   10993-5:2009

GB/T 16886.6-2015

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分:植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)

2017-4-1

現(xiàn)行

ISO 10993-6:2007

GB/T 16886.7-2015

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量

2017-1-1

現(xiàn)行

ISO 10993-7:2008

GB/T 16886.9-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第9部分:潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO 10993-9:2009

GB/T 16886.10-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分:刺激與皮膚致敏試驗(yàn)

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO   10993-10:2010

GB/T 16886.11-2011

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分:全身毒性試驗(yàn)

2012-5-1

現(xiàn)行

ISO   10993-11:2006

GB/T 16886.12-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分:樣品制備與參照材料

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO   10993-12:2012

GB/T 16886.13-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第13部分:聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO   10993-13:2010

GB/T 16886.14-2003

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第14部分:陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量

2003-8-1

現(xiàn)行

ISO   10993-14:2001

GB/T 16886.15-2003

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第15部分:金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量

2003-8-1

現(xiàn)行

ISO   10993-15:2000

GB/T 16886.16-2013

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第16部分:降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)

2014-8-1

現(xiàn)行

ISO   10993-16:2010

GB/T 16886.17-2005

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分:可瀝濾物允許*的建立

2006-4-1

現(xiàn)行

ISO   10993-17:2002

GB/T 16886.18-2011

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第18部分:材料化學(xué)表征

2012-5-1

現(xiàn)行

ISO   10993-18:2005

GB/T 16886.19-2011

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第19部分:材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征

2012-5-1

現(xiàn)行

ISO/TS   10993-19:2006

GB/T 16886.20-2015

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第20部分:醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法

2017-1-1

現(xiàn)行

ISO/TS   10993-20:2006

9.2.行標(biāo) YY/T 0127.1生物相容性試驗(yàn)系類標(biāo)準(zhǔn)

版本

標(biāo)準(zhǔn)名稱

實(shí)施日期

實(shí)施狀態(tài)

采標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)

YY/T 0127.1-1993

口腔材料生物試驗(yàn)方法 溶血試驗(yàn)

1993-10-1

現(xiàn)行

ISO 10993一6:1994

YY/T 0127.2-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 急性全身毒性試驗(yàn):靜脈途徑

2010-12-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.3-2014

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分:根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)

2015-7-1

現(xiàn)行

ISO 7405:2008

YY/T 0127.4-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元: 試驗(yàn)方法 骨埋植試驗(yàn)

2015-7-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.5-2014

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分:吸入毒性試驗(yàn)

2011-6-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.6-1999

口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:口腔材料生物試驗(yàn)方法 顯性致死試驗(yàn)

1999-10-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.7-2017

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分:牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)

2018-4-1

現(xiàn)行

ISO 7405:2008

YY/T 0127.8-2001

口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:口腔材料生物試驗(yàn)方法 皮下植入試驗(yàn)

2001-8-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.9-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 細(xì)胞毒性試

2011-6-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.10-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 鼠傷寒沙門

2010-12-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.11-2014

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分:蓋髓試驗(yàn)

2015-7-1

現(xiàn)行

ISO 7405:2008

YY/T 0127.12-2008

牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 微核試驗(yàn)

2009-6-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.13-2018

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第13部分:口腔黏膜刺激試驗(yàn)

2019-5-1

即將實(shí)施

/

YY/T 0127.14-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 急性經(jīng)口全身毒性試驗(yàn)

2010-12-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.15-2018

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第15部分:亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn):經(jīng)口途徑

2019-5-1

即將實(shí)施

/

YY/T 0127.16-2009

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)

2011-6-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.17-2014

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分:小鼠淋巴瘤細(xì)胞(TK)基因突變?cè)囼?yàn)

2015-7-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0127.18-2016

口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第18部分:牙本質(zhì)屏障細(xì)胞毒性試驗(yàn)

2017-1-1

現(xiàn)行

/

9.3. 其他生物相容性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

版本

標(biāo)準(zhǔn)名稱

實(shí)施日期

實(shí)施狀態(tài)

采標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)

YY/T 1512-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理過程中生物學(xué)評(píng)價(jià)的實(shí)施指

2018-7-1

現(xiàn)行

ISO/TR 15499:2016

YY/T 0268-2008

牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元:評(píng)價(jià)與試驗(yàn)

2009-6-1

現(xiàn)行

/

YY 0290.5-2008

眼科光學(xué) 人工晶狀體 第5部分:生物相容性

2010-6-1

現(xiàn)行

ISO 11975-5:2006

YY 0719.7-2011

眼科光學(xué) 接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品 第7部分:生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法

2013-6-1

現(xiàn)行

/

YY/T 1302.1-2015

環(huán)氧乙烷滅菌的物理和微生物性能要求 第1部分:物理要求

2016-1-1

現(xiàn)行

/

YY/T 1302.2-2015

環(huán)氧乙烷滅菌的物理和微生物性能要求 第2部分:微生物要求

2016-1-1

現(xiàn)行

/

GB/T 14233.1-2008

醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分:化學(xué)分析方法

2009-10-1

現(xiàn)行

/

GB/T 14233.2-2005

醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分:生物學(xué)試驗(yàn)方法

2006-5-1

現(xiàn)行

/

YY/T 1295-2015

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 納米材料:細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)

2016-1-1

現(xiàn)行

ISO 29701:2010

YY/T 1532-2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)納米材料溶血試驗(yàn)

2018-4-1

現(xiàn)行

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YY/T 1535-2017

人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)人精子存活

2018-4-1

現(xiàn)行

/

GB/T 16175-2008

醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法

2008-9-1

現(xiàn)行

/

YY/T 0993-2015

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 納米材料:體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)(MTT試驗(yàn)和LDH試驗(yàn)

2016-01-01

現(xiàn)行

/


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